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[氫學位]氫氣對主動脈瘤形成的抑制作用

瀏覽數量:33     作者:陳峰     發布時間: 2017-12-22      來源:氫思語

原文轉載自:2015-8-13 陳峰 氫思語


腹主動脈瘤(AAA)實際上是一種因動脈血管壁退化變性而導致的動脈擴張性疾病,而非通常意義上的腫瘤,然而它對人體健康的威脅卻絕不亞于任何一種惡性腫瘤。近年來,全球腹主動脈瘤的發病率正在迅速攀升。在美國,腹主動脈瘤的發病率比30年前上升了7倍,達2%~7%,每年約有15000人因此而死亡,占疾病死因的第11位;在歐洲,自然人群腹主動脈瘤發病率為4.5%~5.9%,遠超過一般惡性腫瘤的發病率;在我國,隨著人口老齡化社會趨勢的到來和現代醫學診斷技術的進步,腹主動脈瘤的發病率已經達到2%,在過去的30年中增長了近3倍。腹主動脈瘤一旦發生其結果是逐漸增大并最終破裂,直徑超過5cm的腹主動脈瘤,年破裂率超過60%,在得到診斷的癥狀性腹主動脈瘤中,2年內自然破裂率達到50%90%以上的破裂者發生猝死。

由于該病有很高的發病率和致死率,根據美國心臟病學會/美國心臟學會(ACC/AHA)臨床治療指南,腹主動脈瘤體直徑在5.0-5.5cm以上應予外科手術或血管腔內支架修復。相比之下,直徑<5.0cm的小腹主動脈瘤多呈緩慢擴張的趨勢,破裂的危險性小,而且早期行開腹或腔內修復對改善生存率并無益處,對于此類患者目前推薦的處理方法是定期影像學檢查監測瘤體直徑,一旦瘤體直徑達到5.0-5.5cm或瘤體擴張率>5mm/6月,才會實施選擇性修復術。顯然,這種建立在觀察等待基礎上的療法是不夠的。因此,明確腹主動脈瘤的發病機制并尋找一種更為積極的方法來穩定或延緩腹主動脈瘤的進展是當前血管性疾病研究的熱點與焦點。

在腹主動脈瘤發病機制研究中公認的相關病理過程包括:1主動脈壁慢性炎癥浸潤,伴隨新生血管生成和促炎因子表達;2瘤體組織過量表達基質金屬蛋白酶;3基質結構蛋白大量減少,主要是彈力蛋白和膠原蛋白;4血管中膜平滑肌細胞凋亡,使得結締組織修復能力下降。基于炎癥與氧化應激作用于腹主動脈瘤上述病理變化過程的證據,靶向炎癥反應和氧化應激效應中某些分子靶點的藥物治療策略已被認為是控制其進展的潛在途徑,而且有些藥物已經經過動物實驗的驗證,有的已進入臨床試驗階段。如大環內酯類和四環素類抗生素主要通過抑制包括白細胞粘附分子和趨化因子在內等炎癥介質表達,減少組織中以巨噬細胞為主的炎癥細胞浸潤來抑制腹主動脈瘤的發展;非甾體抗炎藥可抑制前列腺素E2的增加和環氧合酶的活性增強,從而抑制巨噬細胞活化,阻止腹主動脈瘤的形成發展;抗氧化劑可阻止自由基的產生或滅活自由基,消除自由基引起的血管壁損傷,進而減緩腹主動脈瘤的發展。上述藥物已經顯示出抑制腹主動脈瘤進展的潛在作用,但在其發揮治療作用的同時,不可避免的帶來一定副作用,因而人們一直致力于研究開發更有效更安全的防治腹主動脈瘤的藥物。

2007年,日本學者率先在《NAT MED》報道,大鼠呼吸2%的氫氣能夠顯著改善腦缺血再灌注損傷,經過體外試驗證明,氫氣在溶液中可選擇性中和羥自由基和亞硝酸陰離子,而后兩者是導致細胞氧化損傷的最主要介質,目前體內尚未找到內源性特異性清除途徑。因此認為,氫氣治療腦缺血再灌注的基礎是選擇性抗氧化作用。于是,氫氣的治療效應迅速引起廣泛關注,并掀起了研究氫氣治療疾病的熱潮。隨后研究發現,氫氣對炎癥性疾病也具有治療作用,其作用機制是下調炎癥介質表達,抑制炎癥細胞浸潤活化,從而減輕炎癥損傷,改善預后。鑒于炎癥和氧化應激是腹主動脈瘤形成的重要啟動和促進因素以及氫氣的抗炎、抗氧化作用,我們猜測氫氣具有防治腹主動脈瘤的潛在功能。而且與傳統藥物相比,氫氣應用于醫藥技術領域有非常鮮明的優勢:首先,氫氣還原性弱,只與活性強和毒性強的自由基反應,而對其它具有重要生物學功能、毒性和活性較低的自由基影響不大,此即氫氣的選擇性抗氧化作用。其次,氫氣是一種小分子,可以非常容易地擴散到其它藥物難以到達的器官、細胞和細胞器,甚至在血運重建前到達組織損傷部位,發揮生物學效應。再次,人和動物胃腸道內正常菌群每天都在產生氫氣,可以被機體吸收代謝,而通過呼吸或飲用或注射攝取的外源性氫氣,其組織相容性好,安全,副作用少,即使過量,也能通過呼吸排出體外,沒有殘留。最后,氫氣資源豐富、制備方便、價格低廉、無毒環保。氫氣的這些優點為氫氣的科學研究和臨床應用奠定了堅實的基礎,故本研究我們選用腹主動脈瘤模型動物研究了氫氣對腹主動脈瘤的保護作用及可能的機制。

中國專利公開號CN101347451A公開了一種含氫注射液。該發明已被證明可用于治療心、腦、腎等組織器官缺血再灌注損傷(中國專利公開號CN101347451A)和高脂血癥疾病(中國專利公開號CN102210701A)。但是關于氫氣飽和生理鹽水在制備防治腹主動脈瘤藥物中的應用目前還未見相關報道。

通過觀察AAA大鼠主動脈的直徑、血管壁厚度、張開角,闡述氫氣飽和生理鹽水對瘤壁組織改建、主動脈殘余應力的影響,探究其對動脈瘤形成的抑制作用,進一步就炎癥、氧化應激通路,探討氫氣作用于AAA的機制,為預防及臨床治療AAA提供新的策略。

【方法

1.選取健康雄性SD大鼠,行氯化鈣孵育腎下腹主動脈制成AAA模型,隨機分為2:實驗組腹腔內注射氫氣飽和生理鹽水5ml/kg·d,對照組注射生理鹽水。

2.28天后觀察兩組大鼠主動脈直徑變化的情況,通過計算機圖像分析軟件測量主動脈管壁的厚度變化以及測量主動脈張開角以此評估大鼠主動脈的殘余應力。

3.對標本進行HE染色和彈力纖維特殊染色觀察主動脈的結構變化,損傷程度以及彈力纖維的破壞和降解情況。

4.免疫組化觀察動脈瘤組織rCKLF-1MMP-2MMP-9的蛋白表達。

5.Real-timePCR測定rCKLF-1MMP-2MMP-9的基因表達。

6.ELISA試劑盒檢測標本IL-1βTNF-α濃度。

7.分光光度法檢測標本MDASOD含量。

【結果】

1.腹主動脈直徑擴張50%以上即可診斷AAA,本研究兩組均達到該診斷標準,成瘤率為100%。實驗組與對照組的擴張率分別為65%128%,差異有統計學意義(P<0.01)

2.與對照組相比,實驗組主動脈的直徑、血管壁厚度明顯減小,主動脈張開角明顯增大,差異有統計學意義(P<0.01)

3.實驗組動脈壁彈力纖維未見明顯受損,僅有少量炎癥細胞浸潤及rCKLF-1MMP-2MMP-9弱陽性表達。對照組動脈壁彈力纖維嚴重受損,可見明顯炎癥細胞浸潤,rCKLF-1MMP-2MMP-9強陽性表達。

4.rCklf1mRNA在實驗組和對照組AAA組織中的相對含量分別為2.24±0.874.63±1.05(P<0.01)MMP-2 mRNA相對含量分別為2.34±0.8511.64±2.51(P<0.01)MMP-9 mRNA相對含量分別為2.87±0.556.66±0.89 (P<0.01)

5.IL-1β在實驗組和對照組AAA組織中的濃度分別為86.23±7.80pg/ml139.37±6.64pg/ml (P<0.01)TNF-α的濃度分別為89.50±13.33 pg/ml354.68±39.66pg/ml (P<0.01)

6.MDA在實驗組和對照組AAA組織中的濃度分別為1.52±0.38 U/mg4.81±0.22U/mg(P<0.01)SOD的濃度分別為84.03±3.50 U/ml66.11±10.61U/ml(P<0.01)

【結論】

1.氫氣飽和生理鹽水能夠通過增大主動脈的殘余應力、減輕管壁的組織重建程度,來維持主動脈更好的力學特性,減少主動脈的擴張,抑制AAA的形成。

2.氫氣抑制AAA形成的機制包括以下幾點:(1)減少血管壁蛋白水解酶的表達,抑制中膜彈力纖維的降解;(2)改善炎性細胞浸潤,減少趨化因子、炎性介質釋放,減輕炎癥損傷;(3)減輕組織過氧化,增強抗氧化酶活性,減輕氧化應激損傷。



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